Le malattie da accumulo lisosomiale costituiscono un capitolo nuovo e in continua evoluzione della Pediatria. Sono poco conosciute e ciò ne condiziona spesso diagnosi tardive.

Attualmente ne sono stati descritti più di 40 tipi e, sebbene siano classificate come “malattie rare”, hanno una frequenza di 1 ogni 5000-7000 nati vivi. Sono contraddistinte dalla carenza di specifici enzimi presenti in organuli cellulari, chiamati lisosomi, i quali sono deputati alla degradazione di svariate sostanze che, accumulandosi progressivamente, determinano nel tempo danni irreparabili a tutto l’organismo. I lisosomi sono presenti in tutte le cellule dell’organismo con la sola eccezione dei globuli rossi.

Le malattie da accumulo lisosomiale:

• presentano un andamento graduale, con la caratteristica di un intervallo libero dalla malattia la cui durata è in rapporto all’entità e alla velocità di accumulo intracellulare della particolare sostanza nel tempo;
• sono eterogenee tra di loro per epoca di comparsa, per coinvolgimento d’organo e per la progressione e l’aspettativa di vita;
• sono raggruppate sulla base del substrato accumulato e del deficit enzimatico alla base della malattia;
• sono rappresentate dalle mucopolisaccaridosi con le 9 diverse forme; dalle lipidosi - sfingolipidosi come la malattia di Fabry , la Gangliosidosi GM1 e GM2, la malattia di Tay Sachs, la malattia di Neimann Pick, la malattia di Gaucher; dalle oligosaccaridosi - mucolipidosi -glicoproteinosi come la Glicogenosi tipo II o malattia di Pompe, la α e β-mannosidosi e la sialidosi;
• sono inserite nel gruppo anche le affezioni causate da alterato trasporto a livello della membrana lisosomiale, come la malattia di Danon e/o ad anomalie di enzimi lisosomiali, come la picnodisostosi e/o ad alterazioni di proteine di trasporto di membrana come la cistinosi.

Quasi tutte le malattie lisosomiali sono ereditate geneticamente con una trasmissione autosomica recessiva, ad eccezione della Mucopolisaccaridosi II o malattia di Hunter, la malattia Fabry e quella di Danon che sono legate al cromosoma X materno. La malattia è tanto più grave quanto minore è l’attività residua dell’enzima correlata all’espressività del gene malato. Ciò spiega perché, in presenza della stessa alterazione enzimatica, il fenotipo può essere molto variabile come nel caso delle varianti della Mucopolisaccaridosi tipo I, Hurler, Hurler – Scheie e Scheie, provocate tutte dalla carenza dell’enzima α-L-iduronidasi con quadri però di gravità nettamente disuguale e/o per la Gangliosidosi GM1 e la Malattia di Morquio B o mucopolisaccaridosi IV B, entrambe provocate dal deficit di β-galattosidasi, con la differenza che nella seconda non c’è ritardo mentale.

Ogni malattia da accumulo lisosomiale può essere caratterizzata da sintomi distintivi e/o in comune con le altre.

• La cardiomiopatia ipertrofica è un elemento peculiare della malattia di Fabry, come la dilatativa della Malattia di Pompe e/o le valvulopatie e le aritmie delle mucopolisaccaridosi.
• La citopenia da splenomegalia e le fratture sono segni caratteristici della malattia di Gaucher. L’epatosplenomegalia può essere presente anche nelle mucopolisaccaridosi, nella Niemann-Pick, nella malattia di Gaucher, nella Gangliosidosi GM1.
• La macchia rosso ciliegia, associata quasi sempre alla malattia di Niemann Pick, può riscontrarsi anche nella malattia di Tay Sachs e nella sialidosi tipo I.
• Le deformità scheletriche spesso inducono in errore diagnostico. Ad esempio la mucopolisaccaridosi tipo I Scheie viene frequentemente confusa con l’artrite reumatoide, e/o l’artrogriposi e/o la sclerodermia, e/o l’osteoartrosi e/o la febbre reumatica.
• Anche le infezioni respiratorie ricorrenti e le otiti croniche, rilevabili sia nelle mucopolisaccaridosi che nella malattia di Pompe che nelle mannosi dosi, sono inizialmente inquadrate come normali processi infettivi respiratori stagionali del bambino.

Le malattie da accumulo lisosomiale possono esordire a qualsiasi età. Ad eccezione della sialidosi tipo II ad insorgenza neonatale, esse generalmente compaiono nella prima infanzia, con una compromissione che può essere prettamente neurologica come nel caso della malattia di Tay Sachs e/o cardiaca come nel caso della Malattia di Pompe e/o multisistemica come nella mucopolisaccaridosi tipo I Hurler e nella I-cell disease o mucolipidosi II. La malattia di Fabry compare tra la I e la II decade di vita con un quadro forviante caratterizzato da ipo-anidrosi, acroparestesie, angiocheratomi , IMA e ictus.  Le forme tardive giovanili e/o dell’adulto raramente si associano a ritardo mentale.

Quasi tutte le malattie da accumulo lisosomiale possono essere diagnosticate in epoca prenatale. Dopo la nascita, consentono la diagnosi il semplice striscio di sangue periferico attraverso l’individuazione dei vacuoli intracitoplasmatici linfocitari, marker di accumulo e/o il più complesso dosaggio urinario dei metaboliti non degradati come per i GAG nel caso delle mucopolisaccaridosi. La diagnosi di certezza si basa unicamente sulla determinazione del difetto enzimatico responsabile della malattia sui leucociti e fibroblasti in coltura insieme all’indagine genetica. Nel corso degli anni sono state avanzate varie possibilità terapeutiche. A partire dagli anni ’80 è stato valutato il trapianto di cellule staminali ematopoietiche nella mucopolisaccaridosi tipo I grave o sindrome di Hurler, se al di sotto dei 12 – 24 mesi con un quoziente di intelligenza (QI) >70, nella Leucodistrofia metacromatica precoce e in quella a cellule globoidi tardiva con buoni risultati. Negli anni ’90 è stata introdotta la terapia enzimatica sostitutiva basata sulla somministrazione endovenosa dell’enzima deficitario ottenuto mediante gli studi di genetica molecolare. Tale terapia è stata inizialmente utilizzata nel trattamento della malattia di Gaucher tipo I non neuropatica dell’adulto e successivamente nelle mucopolisaccaridosi tipo I, tipo II lieve, tipo VI, nella malattia di Fabry e nella glicogenosi tipo II. Il limite della terapia enzimatica sostitutiva è rappresentato dall’impossibilità dell’enzima ricombinante di superare la barriera ematoencefalica con nessun beneficio circa la progressione della malattia a livello del SNC. Sono ancora oggetto di studio la terapia finalizzata alla riduzione della sintesi dei substrati e quella basata sulla stimolazione dell’attività enzimatica residua mediante gli chaperones. Queste ultimi due approcci terapeutici, a differenza dei precedenti, prevedono entrambi l’uso di molecole capaci di oltrepassare la barriera ematoencefalica. La terapia genica e’ a tutt’oggi in corso di sperimentazione. La precocità della diagnosi della malattie da accumulo lisosomiale è essenziale sia ai fini di un fattivo e quanto più precoce approccio terapeutico del paziente e sia per quanto riguarda la definizione del rischio di recidiva nel caso di successive gravidanze. Ogni paziente necessiterebbe di un approccio multispecialistico unitamente ad un valido supporto psicologico e socio-assistenziale alla famiglia.

Raffaella Mormile
Dirigente medico -UOC di Pediatria e Neonatologia P.O. San G. Moscati - Aversa