A cura di: Michelina Sibilio, Carla Ungaro, Giancarlo Parenti e Generoso Andria*
Ultimo aggiornamento: Settembre 2007
L’argomento che segue è tratto dal testo on line Diagnosi e Assistenza Multidisciplinare Integrata per le Malattie Genetiche e/o Disabilità ad Elevata Complessità Assistenziale ideato e prodotto da SIMGePeD I contenuti sono rivolti alla classe medica e pertanto concetti e terminologia potrebbero essere di difficile comprensione a chi medico non è; invitiamo pertanto i genitori a rivolgersi al proprio pediatra di fiducia per ottenere risposte a dubbi e quesiti che potrebbero scaturire dalla lettura.
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INTRODUZIONE
La malattia di Gaucher (GD) è una delle più comuni malattia d’accumulo lisosomiale.
La GD fu descritta per la prima volta dal medico francese Philippe Charles Ernest Gaucher (1854 – 1918). Quando era ancora uno studente, il medico francese descrisse nella sua tesi dottorale del 1882 il caso di una donna con marcata splenomegalia inspiegabile sin dall’infanzia che, successivamente presentò gravi emorragie, anemia e complicanze infettive che la condussero a morte. Venne praticata l’autopsia, che mise in evidenzia all’interno della milza insolite cellule di grandi dimensioni, che furono interpretate come cellule epiteliali maligne. Successivamente, furono scoperti gli aspetti metabolici e la natura lipidica del materiale accumulato nelle grandi cellule spleniche anomale.
La malattia fu nominata “Malattia di Gaucher” da Brill nel 1905.
La GD è una malattia panetnica ereditaria trasmessa con modalità autosomica recessiva.
è una malattia multisistemica, caratterizzata dall’accumulo di glucocerebroside (GC), un normale prodotto intermedio del catabolismo dei globosidi e gangliosidi, nei lisosomi delle cellule del sistema reticolo endoteliale (SRE) nei diversi organi e apparati (Desnick RJ 1982; Parkin JL et al 1982). Nel 1965 fu dimostrato da Brady e Patrick il difetto enzimatico alla base di questo malattia, che interessa la ß - glucosidasi acida o Glucocerebrosidasi (Brady RO et al 1965; Patrick AD et al 1965). Successivamente Ho e Brien nel 1971, dimostrarono che per l’attività della ß - glucosidasi acida era importante la presenza di un “attivatore” a basso peso molecolare, attualmente noto come “Saposina C” (Ho MW et al., 1971).
Nel corso degli ultimi 15 anni la GD è stata oggetto di notevole interesse, poiché è stata la prima malattia da accumulo lisosomiale ad essere trattata con successo mediante terapia enzimatica sostitutiva.
GENETICA E PATOGENESI
La malattia di Gaucher è una lipidosi multisistemica causata dal deficit di un’ idrolasi lisosomiale, la ß - glucosidasi acida (o glucocerebrosidasi) (Fig. 1), che è codificata da un gene, localizzato sul cromosoma 1(q21-q31) e caratterizzato e sequenziato (Ginns EI et al 1985).
Fig. 1 Pathways di degradazione dei glicosfingolipidi: il blocco enzimatico porta all’accumulo del substrato indicato e in grassetto è indicato il rispettivo errore congenito d’accumulo (Da Sawkar AR; 2006, modificata).
Il gene è lungo circa 7 kb e contiene 11 esoni. Immediatamente più a valle è localizzato uno pseudogene che presenta un alto grado di omologia con il gene funzionante, permettendo così il verificarsi di condizioni ideali per la generazione di mutazioni attraverso eventi di crossover e di conversione genica. Queste mutazioni, che conducono alla formazione di alleli complessi, sono generalmente correlate a manifestazioni fenotipiche più severe.
La ß - glucosidasi acida è composta da 497 aminoacidi ed è presente nei lisosomi di tutti i tessuti. La ß-glucosidasi acida è una proteina monomerica legata alla membrana lisosomiale (Brady RO et al 1965). Per la degradazione del glucosilceramide (glucocerebroside), la ß -glucosidasi acida interagisce con le Saposine (Sap) A e C, che sono, in vitro, modulatori dell’attività enzimatica in presenza di fosfolipidi carichi negativamente. La Sap A non sembra essere un fisiologico attivatore della ß -glucosidasi acida, mentre la Sap C interagisce direttamente con l’enzima inducendone un cambio conformazionale che ne permette l’esposizione del sito attivo con successiva scissione del glucosilceramide in glucosio e ceramide, il quale viene poi degradato a sfingosina ed acidi grassi. Entrambi questi attivatori derivano da un singolo gene. Nei tessuti dei pazienti affetti da GD sono stati riscontrati livelli notevolmente elevati delle Saposine A e C.
Il deficit della ß -glucosidasi acida determina l’accumulo di substrati lipidici non degradati, in particolare glucosilceramide (glucocerebroside), all’interno dei lisosomi delle cellule di origine monocito - macrofagica.
Questi macrofagi ricchi di lipidi rappresentano la caratteristica patologica della GD. Le cellule di Gaucher hanno un diametro di 20-100 mm, e presentano un caratteristico aspetto a carta stropicciata che risulta dalla presenza di inclusioni di substrato intracitoplasmatico. Il citoplasma della cellula di Gaucher reagisce fortemente alla colorazione PAS. Le cellule di Gaucher si distribuiscono dovunque nell’organismo, ma principalmente nella milza, nei sinusoidi epatici, nel midollo osseo e nel parenchima dei linfonodi dove rimpiazzano i normali macrofagi. La presenza di cellule di Gaucher nel midollo osseo e nei campioni di tessuti è altamente suggestiva di GD, per quanto possano essere presenti anche nei pazienti con leucemia granulocitica, mieloma multiplo, morbo di Hodgkin e talassemia (Alterini R et al 1996; Beutler and Grabowski 2001) e nei pazienti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS) (Solis OG et al 1986).
Attualmente è noto che le cellule di Gaucher possono stimolare il rilascio di citochine pro-infiammatorie, quali ad esempio le “interleuchine (IL-1, IL–6, IL–10)”, il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), e il fattore di stimolazione della colonia dei macrofagi (M-CSF). L’IL–6 si ritiene essere collegata alla stimolazione del riassorbimento osseo, a disturbi dell’osteogenesi e all’insorgenza di osteopenia/osteoporosi, segni scheletrici spesso osservati nei soggetti con GD. Inoltre, è stato suggerito che l’IL-6 svolga un ruolo importante nella risposta in fase acuta persistente e nell’aumento del rischio delle anomalie delle immunoglobuline e di tumori ematologici nei pazienti con GD. L’IL–10 probabilmente contribuisce alla malattia perché inibisce l’attività secretoria e la mineralizzazione degli osteoblasti. È stato inoltre riportato in letteratura che l’attivazione degli osteoclasti è associato al rilascio di alcuni enzimi lisosomiali, ed in particolare le catepsine. Tra le varie catepsine, la catepsina K, enzima proteolitico, svolge un ruolo cruciale durante il processo di degradazione della matrice del collagene osseo. Nei pazienti con GD, la catepsina K risulta iper-espressa nella milza, ed è significativamente aumentata nel plasma (Moran MT et al 2000). Pertanto la catepsina K potrebbe essere considerato un valido “attore” nella patogenesi della malattia ossea nella GD.
*A cura di: Michelina Sibilio, Carla Ungaro, Giancarlo Parenti e Generoso Andria
Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Italia
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malattia genetica,
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