A cura di: Eugenio Bonioli*
Ultimo aggiornamento: Giugno 2007

 

Il testo che segue è tratto dal volume:

Diagnosi e Assistenza Multidisciplinare Integrata per le Malattie Genetiche e/o Disabilità
ad Elevata Complessità Assistenziale – ideato e prodotto da SIMGePeD

I contenuti sono rivolti alla classe medica e pertanto concetti e terminologia potrebbero essere di difficile comprensione a chi medico non è; invitiamo pertanto i genitori a rivolgersi al proprio pediatra di fiducia per ottenere risposte a dubbi e quesiti che potrebbero scaturire dalla lettura.

La redazione di Ambulatorio.com

 

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Introduzione

 

La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), o malattia di von Recklinghausen, appartiene storicamente ad un gruppo di sindromi definite “neurocutanee” (tra cui la sclerosi tuberosa, la malattia di Sturge-Weber, la malattia di von Hippel -Lindau, l’atassia-teleangectasia, la sindrome di Jadassohn, l’ipomelanosi di Ito e l’incontinentia pigmenti) le cui manifestazioni cliniche, estremamente variabili ed eterogenee, riguardano primariamente, ma non esclusivamente, i tessuti di derivazione neuroectodermica. 

La neurofibromatosi non è malattia di recente individuazione. Raffigurazioni artistiche di pazienti probabilmente affetti da NF erano già presenti nel XV e XVI secolo e le prime descrizione mediche risalgono alla Letteratura Italiana del XVI secolo (Ragge e Munier, 1994). Nel 1849 Smith ipotizzò che le lesioni caratteristiche derivassero dal tessuto delle terminazione nervose. Nel 1882 il patologo tedesco Friedrich von Recklinghausen (1833-1910) confermò l’origine dei neurofibromi e per primo intuì che essi, associandosi alle macchie cutanee color caffè-latte, configuravano una precisa malattia che da allora porta il suo nome. Sino agli anni 50-60 la NF1 rimase poco più di una curiosità scientifica, non distinta nelle sue diverse forme e spesso confusa con altre patologie. Anche per quanto riguarda l’origine genetica della NF1 occorre attendere la fine degli anni 50 per una precisa definizione del meccanismo di trasmissione ereditaria della malattia. Nel 1982 Vincent Riccardi distinse altre forme di NF e, per la prima volta, tracciò le linee guida assistenziali del paziente con NF1, mettendo in risalto l’importanza della multidisciplinarietà degli interventi e di una sorveglianza fatta di controlli clinici e strumentali periodici. Nel 1988 la Conferenza dei “National Institutes of Health” stabilì i criteri diagnostici della NF1. Studi di biologia molecolare hanno portato nel 1988 alla localizzazione del gene sul cromosoma 17, nel 1990 all’isolamento del gene e nel 1991 all’identificazione del suo prodotto: la Neurofibromina (Ballester et al., 1990; Martin et al., 1990; Xu et al., 1990).

 

Sommario

 

La neurofibromatosi di tipo 1 è una delle più frequenti malattie ereditarie con un’incidenza pari a 1/3.000 nati ogni anno. E’ determinata da alterazioni di una delle due copie del gene NF1, localizzato sul cromosoma 17, ed è trasmessa da un genitore affetto al 50% dei suoi figli, indipendentemente dal sesso. Nella metà dei casi osservati tuttavia la malattia è dovuta a mutazioni “de novo” in soggetti nati da genitori geneticamente indenni.    I soggetti portatori del gene alterato manifestano sempre la malattia (penetranza completa), anche se in entità diversa (espressività variabile) non solo da soggetto a soggetto, ma anche all’interno della stessa famiglia.     La diagnosi viene posta esclusivamente per mezzo di  valutazione clinica, in base alla presenza di due o più elementi ritenuti diagnostici.    Il segno clinico più precoce e più suggestivo di questa condizione è rappresentato dalle macchie caffè-latte, che solitamente sono già presenti nei primi mesi di vita. Possono comparire su tutta la superficie del corpo, ma più frequentemente si osservano a livello del tronco e degli arti.     Altro elemento caratteristico sono le efelidi (“freckling”) che si vanno ricercate in aree non esposte alla luce e cioè ai lati del collo, al cavo ascellare o all’inguine e generalmente compaiono entro i 5-6 anni d’età. Sono osservabili in percentuale variabile dal 60 al 90% a seconda dell’età dei soggetti.     I noduli di Lisch sono piccole aree rilevate osservabili sulla superficie dell’iride, di colore dal giallo al marrone.  Non sono correlati al grado di severità del quadro clinico,  né ad alterazioni della funzione visiva, ma possono aiutare a formulare la diagnosi. Sono presenti in quasi tutti i pazienti di età maggiore ai 6 anni.   In una ridotta percentuale di pazienti  possono manifestarsi complicanze della NF1, quali neurofibromi plessiformi, glioma delle vie ottiche, anomalie ortopediche o disturbi dell’apprendimento.

Tali complicanze si manifestano precocemente e sono generalmente correlate all'età. 

Alla nascita o entro il primo anno di vita possono comparire neurofibromi plessiformi, displasia dell'ala dello sfenoide e deformità delle ossa lunghe.

I neurofibromi plessiformi appaiono come masse di consistenza molle con cute liscia o raggrinzita. Nascono dal tronco dei nervi maggiori da cui  possono estendersi in superficie o svilupparsi in profondità e rimanere clinicamente silenti per lungo tempo.    I problemi legati alla presenza di neurofibromi plessiformi sono essenzialmente di due tipi: a) estetico, legato al fatto che possono raggiungere dimensioni notevoli e localizzarsi in zone “delicate” (viso, collo, arti superiori); b) prognostico, dal momento che possono andare incontro a trasformazione maligna.     La displasia delle ossa lunghe è una complicanza rara che colpisce prevalentemente la tibia determinandone un incurvamento, osservabile già nei primi mesi di vita.  La displasia dell'ala dello sfenoide è una lesione assai rara, ma specifica per la diagnosi di NF1.   Consiste nel mancato sviluppo di una parte dell’orbita e clinicamente si manifesta con la comparsa di esoftalmo ed asimmetria cranio-facciale.

In età prescolare e scolare possono manifestarsi due tra le più frequenti complicanza della malattia: il glioma delle vie ottiche e le difficoltà d'apprendimento.

Il glioma delle vie ottiche compare generalmente prima dei sei anni di età. Si manifesta con diminuzione dell’acuità visiva, riduzione del campo visivo e strabismo. La presenza di ritardo mentale nei soggetti affetti da NF1 è stata a lungo dibattuta ed in passato sicuramente sovrastimata.  Attualmente  si sa che il bambino con NF1 può presentare specifiche difficoltà d’apprendimento (specific learning disability), definite come una bassa “performance”, tipicamente scolastica, non legata a deficit sensitivi, motori o a problemi emozionali; il QI di questi bambini è comunque nel range di normalità.  Tali difficoltà sono attribuibili anche a deficit d’attenzione e a facile distraibilità e possono diventare più evidenti durante l'attività scolastica.     Sempre in età scolare può comparire la scoliosi,  la più frequente complicanza ortopedica della NF1, osservabile nel 20% dei soggetti.   L’entità della curvatura può variare da gradi più lievi che tendono a progredire durante l’adolescenza fino a forme più gravi, tipiche della Neurofibromatosi.

Un altro periodo "a rischio" per lo sviluppo di complicanze è l'età peripuberale, in cui possono comparire, a livello cutaneo, ma non solo,  numerosi neurofibromi.     Questi tumori benigni  sono generalmente asintomatici, ma  in alcuni casi possono causare dolore alla pressione o problemi di natura estetica.      Rari prima della pubertà,  aumentano di numero e di diametro con lo sviluppo puberale e, successivamente  durante la gravidanza.      

Il soggetto con neurofibromatosi che entra nell’età adulta  ha davanti a sé un rischio basso di insorgenza di nuove complicanze, dal momento che queste, come abbiamo visto, hanno la loro massima incidenza nell’età pediatrica.      Vi è però  il problema dell’insorgenza dei tumori maligni della guaina dei nervi periferici (genericamente definiti neurofibrosarcomi), che è stata calcolata sino al 7,5% per una vita media di 75 anni.

 

Il soggetto con neurofibromatosi 1 in una buona parte dei casi non presenta situazioni cliniche tali da compromettere la qualità di vita e necessita solo di una periodica valutazione clinica, volta al precoce riconoscimento delle possibili complicanze di questa condizione. Tali complicanze sono tipicamente osservate durante l’età pediatrica e poco oltre e la loro incidenza tende  a diminuire con il progredire dell’età. Le problematiche osservate andranno di volta in volta affrontate e valutate dallo specialista competente in un’ottica multidisciplinare.

 

 

Incidenza e Prevalenza

 

L’incidenza della Neurofibromatosi e’ stata stimata tra 2,3 e 3,9 per 10.000 nati vivi (Huson et al., 1988; Clementi et al., 1990; Poyhonen et al., 2000; Lammert et al., 2005).

La prevalenza e’ stata stimata tra 1 e 10,4 per 10.000 in differenti popolazioni senza chiare distinzioni geografiche e/o etniche (Sergeyev, 1975; Samuelsson e Axelsson, 1981; Huson et al., 1988; Fuller et al., 1989; Obringer et al., 1989; Clementi et al., 1990; Rodenhiser et al., 1991; Garty et al., 1994; Fazii et al., 1998; Poyhonen et al., 2000; Lammert et al., 2005)

 

 

Genetica e patogenesi

 

Il gene responsabile, localizzato sul braccio lungo del cromosoma del 17 (17q11,2)(Barker et al., 1987; Seizinger et al., 1987), è stato individuato e clonato nel 1990 (Cawthon et al., 1990; Wallace et al., 1990).   A causa dell’associazione tra la neurofibromatosi e l’aumentata incidenza di tumori, è stato classificato tra i geni “tumor suppressor”. (Figura. 1)

 

Figura 1. Anatomia molecolare del gene della NF1 (Gutmann e Collins, 1993; D'Angelo et al., 2006)

 

 

Il gene per l’NF1 è molto grande ed ha una dimensione di circa 300 Kb, con un peso molecolare di 327 Kd. Non sono state dimostrate particolari sequenze tipiche per localizzazione nucleare o transmembranaria, suggerendo che questa proteina risieda all’interno del citoplasma.   In un introne (parte di DNA non codificante) molto ampio del gene NF1 risiedono 3 geni (Cawthon et al., 1991; Viskochil et al., 1991) che vengono trascritti nella direzione opposta rispetto al gene NF1 (Fig. 1).  Due di questi geni, EV12A e EV12B, sono omologhi di protoncogeni di topo coinvolti nella leucemia, mentre il terzo, OmgP, è espresso nelle cellule produttrici di mielina del sistema nervoso centrale e periferico. 

Il gene NF1 codifica per una proteina di 2818 aminoacidi, denominata neurofibromina, che si esprime soprattutto nei tessuti di derivazione neuroepiteliale. Il prodotto del gene NF1 fu direttamente identificato utilizzando anticorpi prodotti contro parte della proteina (Gutmann et al., 1991; Daston et al., 1992; Golubic et al., 1992; Gutmann e Collins, 1992). L’analisi della sequenza aminoacidica della neurofibromina ha permesso di individuare (fig. 1) un dominio funzionalmente ben definito, RasGAP (Cichowski et al., 2003) e due domini strutturalmente analoghi a SEC 14p e PH (Pleckstrin homology) (D'Angelo et al., 2006).  SEC 14p e’ presente nelle proteine secretorie e svolge un ruolo come regolatore dell’omeostasi della fosfatidilcolina.   Ras GAP corrisponde  ad una piccola regione di 60 aminoacidi definita GRD – GAP related domain – (fig. 1) che presenta analogie con la famiglia delle proteine GAPs (GTPase activating proteins – proteine attivanti la GTPasi).    La presenza di neurofibromina accelera di circa 40 volte la conversione del del protooncogene p21-ras dalla forma attiva (legata al GTP) a quella inattiva (legata al GDP) (Ballester et al., 1990; Martin et al., 1990; Xu et al., 1990; Wang et al., 1991).

E’ stato dimostrato che la neurofibromina non e’ solo implicata nella inattivazione delle proteine  Ras.  In effetti la porzione GRD della neurofibromina rappresenta poco piu’ del 10 % dell’intera molecola, e numerosi siti di mutazione correlati alla patologia si trovano al di fuori dell’area di questa porzione.

La maggior parte della neurofibromina risiede all’interno del citoplasma (almeno 2/3), mentre approssimativamente il 25% è debolmente legato alla membrana cellulare. Esistono numerosi studi che dimostrano una specifica interazione tra la neurofibromina ed i microtubuli cito­plasmatici sia in vitro che in vivo (Bollag et al., 1993; Gregory et al., 1993; Malminen et al., 2002). La regione che determina questa interazione con i microtubuli sarebbe rappresentata dalla regione GRD (Xu e Gutmann, 1997).  Tale associazione è anche correlata allo sviluppo e differenziazione neuronale (Li et al., 2001).

La neurofibromina lega una classe di proteoglicani denominati syndecan (dal greco  =  legare insieme) (Hsueh et al., 2001). Queste proteine, largamente espresse nei neuroni e nella glia,  hanno un ruolo nell’adesione intercellulare e nelle segnalazioni intracellulari, agendo spesso come recettori o corecettori di fattori di crescita / differenziazione; sono implicate nel mantenimento e nella soppressione della crescita tumorale e, nei neuroni, promuovono la formazione dei processi dendritici.

Nella Drosofila  la neurofibromina e’ coinvolta nell’attivazione dell’AMP ciclico, con effetto diretto sull’apprendimento. Anche nei mammiferi la neurofibromina contribuisce a regolare nei neuroni il livello di AMP ciclico, che a sua volta agisce modulando la crescita e la differenziazione cellulare (Tong et al., 2002).

Infine, sono state individuate 5 isoforme di neurofibromina prodotte dal montaggio alternativo di differenti esoni (9a, 10a-2, 23a e 48a), con differente grado di espressione in tessuti diversi. L’isoforma II deriva dall’inserzione dell’esone 23a nel domino NF1 GRD; si esprime a livello cerebrale e sembrerebbe essenziale per il normale sviluppo cognitivo. Studi sull’espressione della neurofibromina durante le fasi dello sviluppo embrionario e fetale nell’uomo hanno dimostrato che il tipo 1 di NF1-mRNA predomina nel cervello fino alla 22° settimana, mentre successivamente predomina il tipo 2 di NF1-mRNA (Nishi et al., 1991). Le isoforme 3 e 4 della neurofibromina, che derivano rispettivamente dall’inserzione degli esoni 48a e 23a e 48a assieme verso l’estremità carbossilica della neurofibromina (Cawthon et al., 1990), sono espresse per lo più nel muscolo scheletrico e cardiaco, forse con un ruolo nel loro normale sviluppo. L’isoforma 9a è presente a livello cerebrale, dove potrebbe essere coinvolta, come l’isoforma II, nei processi dell’apprendimento e della memoria. Di recente individuazione rispetto alle altre è l’isoforma che deriva dall’inserzione dell’esone 10a-2, che introduce un dominio transmembranario; potrebbe avere funzione di regolazione nelle membrane intracellulari e del reticolo endoplasmatico(Kaufmann et al., 2002; Trovo-Marqui e Tajara, 2006). L’analisi molecolare e funzionale del gene NF1 e’ infine resa complessa dalla presenza di pseudogeni (Yu et al., 2005).

 

 

 

*A cura di: Eugenio Bonioli, professore di Pediatria – Dipartimento di Scienze Pediatriche - Universita’ di Genova

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tags: malattia ereditaria, malattia genetica, malattie rare, neurofibromatosi

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