Ultimo aggiornamento: Aprile 2007


Introduzione

Un numero progressivamente crescente di ricerche suggerisce che molte delle più importanti malattie dell’adulto originino in seguito ad eventi che avvengono in utero (“fetal origin of adult diseases”) per l’azione di fattori nutritivi ed endocrini che ostacolano lo sviluppo del feto agendo da stimolo o insulto con effetti permanenti su struttura, fisiologia, metabolismo dei vari organi. L’individuo nasce così predisposto a contrarre malattie cardiovascolari, metaboliche ed endocrine.
Questo processo è chiamato “programming” e verosimilmente riflette l’adattamento a situazioni critiche degli organi fetali dal punto di vista funzionale e strutturale durante le prime fasi dello sviluppo.

Altri termini che indicano lo stesso fenomeno con sfaccettature lievemente diverse sono: “programming perinatale” oppure “DOHaD: Developmental Origin of Health and Disease”, cioè Origine legata allo sviluppo di salute e malattie”.
In quest’ottica si inseriscono i numerosi studi in cui il basso peso alla nascita dovuto alla nascita pretermine o, più frequentemente a un ritardo di crescita intrauterino, risulta associato ad un aumento del rischio di ipertensione, malattie coronariche, diabete di tipo II, disturbi dell’assetto lipidico e della coagulazione, malattie renali.
Durante le due ultime decadi i neonati Very Low Birth Weight (VLBW) e ELBW (Extremely Birthweight) hanno presentato una maggiore sopravvivenza e migliori esiti.

Il basso peso neonatale ha un impatto significativo sulla salute individuale, con effetti a lunga distanza sull’apparato cardiovascolare e renale.
In questa sede focalizzeremo l’attenzione sul numero di nefroni, cioè l’unità funzionale del rene, in altri termini i “lavoratori” del rene.

Fattori che influenzano il numero di nefroni durante lo sviluppo

La vita fetale, che inizia dopo 9 settimane dal concepimento, è caratterizzata da rapidi processi di crescita e differenziazione cellulari che proseguono sino alla nascita. Esistono periodi “critici” dello sviluppo che coincidono con la massima replicazione cellulare e che interessano i vari organi in tempi diversi. L’alterazione dell’ambiente uterino in questi periodi critici, per lo scarso apporto di nutrienti oltre che avere influenza a breve termine sull’accrescimento, può avere specifici effetti a lungo termine sulla salute in età evolutiva o adulta, anche a livello renale.
I fattori che influenzano il numero di nefroni durante lo sviluppo sono numerosi. Ne citiamo alcuni: il basso peso neonatale, restrizioni dietetiche, deficit di Vit. A, esposizione neonatale all’ossigeno, malformazioni del tratto urinario, farmaci somministrati alla madre (antibiotici e farmaci antinfiammatori non steroidei), farmaci somministrati al neonato.

Alcuni sono stati provati solo a livello sperimentale (es ossigeno), altri sono ben documentati anche nell’uomo (es. basso peso neonatale e farmaci).
L’ipotesi di Brenner e Barker a proposito del perinatal programming delle malattie renali nel neonato di basso peso prevede che la malnutrizione fetale, associata ad altri fattori quali deficit di Vit. A, somministrazione di betalattamici e aminoglicosidi, glucocorticoidi può portare a un deficit quantitativo di nefroni che a lungo andare determina ipertensione e malattia cronica renale.

In questa sede porteremo brevemente solo due esempi.

Basso peso neonatale e ridotto numero di nefroni

Studi sperimentali eseguiti sul ratto hanno dimostrato una correlazione positiva tra il numero di nefroni presenti alla nascita e il peso neonatale.
Diversi studi autoptici eseguiti in neonati e bambini hanno successivamente confermato la stretta correlazione tra il numero di nefroni presenti alla nascita e il peso neonatale. Inoltre un peso alla nascita <3° percentile si associa a una riduzione di circa il 35% del numero di nefroni alla nascita. Infine vi è una correlazione inversa tra il numero di nefroni alla nascita e la pressione arteriosa nei bianchi europei e statunitensi.
E’ noto che negli Aborigeni australiani vi è una elevata incidenza di insufficienza renale cronica (IRC), 20 volte superiore rispetto ai controlli. In queste popolazioni, rispetto alla restante popolazione australiana vi è una percentuale elevatissima di neonati di basso peso neonatale con precoce microalbuminuria.

In studi epidemiologici allargati è stato dimostrato che il basso peso neonatale è un fattore di rischio indipendente e autonomo per lo sviluppo a distanza di IRC.
Infine studi autoptici hanno dimostrato che nel neonato ELBW è presente un’attiva glomerulogenesi solo nei primi 40 giorni di vita postnatale e che questa è compromessa nei neonati che presentano alla nascita una insufficienza renale acuta (IRA). I pochi dati a disposizione di follow up a questo proposito non sono confortanti.
Alcuni ricercatori hanno studiato la microalbuminuria (un indicatore precoce del danno renale) a distanza nel neonati pretermine, riscontrando valori compresi tra il 2.7 e il 12.5%.

Farmaci nel periodo perinatale e ridotto numero di nefroni

E’ stato recentemente dimostrato con uno studio caso-controllo che sia l’esposizione prenatale (in particolare antibiotici e farmaci antinfiammatori non steroidei) sia quella postnatale (antibiotici, farmaci antinfiammatori non steroidei e diuretici) a farmaci si associa a maggiore frequenza di insufficienza renale acuta.
Il dato più importante emerso è che la somministrazione materna di farmaci antinfiammatori non steroidei si associa a una frequenza oltre 7 volte superiore a quella dei controlli di sviluppo di insufficienza renale acuta nel neonato prematuro.
Anche i farmaci antinfiammatori non steroidei cosiddetti “selettivi” assunti dalla madre in gravidanza si possono associare a danno renale con frequenza superiore a quella attesa, nonostante da un punto di vista teorico dovrebbero essere più sicuri.

Tale dato deve essere conosciuto e divulgato, visto che questi farmaci possono essere “prodotti da banco”, ampiamente pubblicizzati con spot accattivanti e tranquillizzanti sui mass-media e acquistati senza ricetta. Non sempre le gravide sono consapevoli degli effetti collaterali di questi farmaci, in particolare sul feto e sul neonato.
Un articolo citato in bibliografia ha un titolo suggestivo: “E’ il bambino padre dell’uomo?”. Questo titolo che, come altri articoli sull’argomento, contiene un punto interrogativo la dice lunga sul fatto che abbiamo ancora più domande che risposte anche in questo campo della Medicina e sottolinea in modo apparentemente paradossale ma intrigante il problema dell’origine fetale e neonatale delle malattie dell’adulto.

Vassilios Fanos, Francesca Podda, Melania Puddu
Terapia Intensiva Neonatale, Puericultura e Nido - Università degli Studi di Cagliari

Per saperne di più

• K Amman, C Plank, J Dotsch. Low nephron number-a new cardiovascular risk factor for children. Pediatr Nephrol 2004
• SG Rostand. Is the child father to the man? Nephrol Dial Transplant 2003
• JR Ingelfinger. Is microanatomy destiny? NEJM 2003
• Cataldi L, Leone R, Moretti U, De Mitri B, Fanos V, Ruggeri L, Sabatino G, Torcasio F, Zanardo V, Attardo G, Riccobene F, Martano C, Benini D, Cuzzolin L. Potential risk factors for the development of acute renal failure in preterm newborn infants: a case-control study Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005 Nov;90(6):F514-9
• V Fanos, M Mussap, MF Podda, R Tumbarello, G Campisi, M Puddu. Identification of cardiovascular/renal risk of very low birth weight infants (VLBWI) in later life. Proceedings 14^th European Workshop on Neonatology, Dinard. Neonatologica 2007

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tags: bambino, gravidanza, neonato

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