A cura di: M.Cristina Digilio, Rossella Capolino, Bruno Marino*
Ultimo aggiornamento: Agosto 2007

Il testo che segue è tratto dal volume:

Diagnosi e Assistenza Multidisciplinare Integrata a Bambini e Adolescenti con Malattie Genetiche Complesse o Disabilità Congenite  - ideato e prodotto da SIMGePeD I contenuti sono rivolti alla classe medica e pertanto concetti e terminologia potrebbero essere di difficile comprensione a chi medico non è; invitiamo pertanto i genitori a rivolgersi al proprio pediatra di fiducia per ottenere risposte a dubbi e quesiti che potrebbero scaturire dalla lettura.

La redazione di Ambulatorio.com

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Introduzione

- Sommario

La sindrome da microdelezione cromosomica 22q11.2 (Del22) o sindrome DiGeorge/Velo-cardio-facciale (DG/VCFS) è caratterizzata clinicamente da cardiopatia congenita, anomalie del palato, difetto immunitario, ipocalcemia neonatale, dismorfie facciali e difficoltà di linguaggio e apprendimento (Lipson et al., 1991; Goldberg et al., 1993; Ryan et al., 1997; Shprintzen et al., 2005). L’espressione clinica della sindrome varia notevolmente da soggetto a soggetto ed  è descritto il coinvolgimento occasionale di numerosi altri organi e apparati in aggiunta alle caratteristiche fenotipiche principali Sono segnalate infatti anomalie dell’apparato uditivo e delle vie aeree, malformazioni gastro- intestinali e genitourinarie, anomalie scheletriche, disturbi psichiatrici e malformazioni cerebrali.

La sindrome è causata da microdelezione della regione cromosomica 22q11.2 (Scambler et al., 1991, 1992; Driscoll et al., 1992; Kelley et al., 1993) e costituisce la più comune patologia cromosomica umana dopo la sindrome di Down. 

- Incidenza e prevalenza

La maggior parte delle casistiche di Del22 si basa su pazienti selezionati, cioè sul numero di soggetti diagnosticati in strutture ospedaliere, e non sono molti gli studi di popolazione eseguiti per tentare di calcolare incidenza e prevalenza della Del22. Studi epidemiologici europei hanno stimato un’incidenza della Del22 compresa tra 1/4000 e 1/9700 nati vivi (Goodship et al., 1998; Tezenas et al., 1996; Devriendt et al., 1998). E’ ipotizzabile che la Del22 sia in realtà sottostimata, in quanto i casi ad espressione clinica più lieve possono facilmente sfuggire alla diagnosi. Da un recente studio epidemiologico condotto sulla popolazione americana si evince che nascono ogni anno negli Stati Uniti 700 bambini con Del22 e che la prevalenza della condizione corrisponde a circa 1/6000 nati vivi (Botto et al., 2003).

- Genetica e patogenesi

La DG/VCFS è causata dalla microdelezione della regione cromosomica 22q11.2 (Scambler et al., 1991, 1992; Driscoll et al., 1992; Kelley et al., 1993). La delezione più comune si estende per un’area di 3 Mb, mentre il 7-8% dei casi ha una delezione di 1,5 Mb (Morrow et al., 1995; Lindsay et al., 1995; Carlson et al., 1997). E’ descritto inoltre che il 2-3% dei casi ha una delezione “atipica” per ampiezza e posizione (O’Donnell et al., 1997; Rauch et al., 1999; Amati et al., 1999). Nelle delezioni comuni di 3 e 1,5 Mb il punto di rottura prossimale è uguale in tutti casi, mentre il punto di rottura distale è specifico per le due delezioni. E’ noto infatti che sul braccio lungo del cromosoma 22 sono localizzate alcune regioni contenenti “low copy repeat sequences” che possono predisporre alla delezione cromosomica in punti critici (Edelmann et al., 1999). Due di queste regioni sono identiche e localizzate in corrispondenza dei punti di rottura prossimale e distale della tipica delezione di 3 Mb, mentre un’altra regione di “low copy repeat sequences” è localizzata in  corrispondenza di 1,5 Mb dal punto di rottura prossimale tipico. Il meccanismo che conduce alla delezione è quello di una ricombinazione omologa durante il primo stadio della profase meiotica (Edelmann et al., 1999).  Possiamo avere un riarrangiamento inter- o intra cromosomico  causato da malallineamento  delle “low copy repeat sequences”  con conseguente delezione di un segmento di DNA.

La maggior parte dei casi del Del22 (80-85%) insorge “de novo” nel prodotto del concepimento di una coppia di genitori senza Del22. Nel 15-20% dei casi, invece, la delezione è a segregazione familiare, cioè è ereditata da uno dei due genitori (Leana-Cox et al., 1996; Ryan et al., 1997; Digilio et al., 1997, 2003; McDonald-McGinn et al., 2001). E’ descritta la possibilità di espressione clinica variabile della sindrome in soggetti affetti appartenenti alla stessa famiglia (Mc Lean et al., 1993; Digilio et al., 2003). Molto rara, ma segnalata, la possibilità di mosaicismo germinale (Hatchwell et al., 1998; Sandrin-Garcia et al., 2002).

Embriologicamente tutte le strutture primariamente implicate nella sindrome da Del22 (timo, paratiroidi, arterie degli archi branciali e facies) derivano dal sistema delle tasche faringee e degli archi branchiali. Inoltre, ciascuno dei tessuti coinvolti riceve un contributo dalle cellule delle creste neurali. Queste ultime sono strutture presenti fugacemente nel corso dello sviluppo embrionario, in quanto le cellule costituenti migrano precocemente in aree embrionali distanti dove si differenziano in altri tipi cellulari. Le cellule originanti dalle creste neurali craniali si localizzano a livello della III, IV e VI tasca faringea, migrando poi ulteriormente per concorrere alla formazione del setto interventricolare, del setto aortico-polmonare e dagli archi aortici, dal cui modellamento originano successivamente il definitivo arco aortico e i vasi epiaortici.

Studi sperimentali sugli animali hanno permesso di dimostrare che una anomalia di questa migrazione può causare malformazioni troncoconali e difetti dell’arco aortico. Inoltre, l’ablazione sperimentale delle creste neurali si è dimostrata in grado di provocare anche l’agenesia o ipoplasia del timo e delle paratiroidi, determinando quindi un quadro sperimentale sull‘animale sovrapponibile a quello della Del22 nell‘uomo (Kirby et al., 1985, 1995; Van Mierop and Kutsche, 1986; Kirby and Waldo, 1995; Poelmann et al., 1998).  

Nella regione cromosomica “critica” per la DG/VCFS sono stati identificati una trentina di geni. La grandezza della delezione non risulta proporzionale alla gravità del fenotipo. E’ descritta inoltre variabilità di espressione clinica intrafamiliare, in quanto soggetti con delezione identica possono avere manifestazioni fenotipiche differenti (Devriendt et al., 1997a; Digilio et al., 2003).

E’risultato finora difficile correlare le caratteristiche cliniche della sindrome con la delezione di un gene principale, risultando più realistico pensare all’effetto di più geni allineati all’interno della regione critica oppure all’azione combinata di geni localizzati su 22q11.2 e geni regolatori in altre regioni cromosomiche. Tra i geni inclusi nella regione 22q11.2 il primo ad essere stato indagato è stato HIRA (o TUPLE 1) (Halford et al. 1993), in quanto è implicato nello sviluppo del tratto di efflusso del cuore con un pattern di espressione che ricorda il meccanismo patogenetico delle creste neurali.  Successivamente sono stati studiati, utilizzando modelli animali, UFD1L (Pizzuti et al., 1997) e TBX1 (Lindsay et al., 2001). TBX1 in particolare sembra essere un gene fondamentale della Del22. Infatti, modelli sperimentali murini hanno dimostrato che il corretto funzionamento di TBX1 è necessario per il normale sviluppo delle tasche e degli archi branchiali. L’aploinsufficienza di TBX1 conduce ad un alterato sviluppo dell’apparato faringeo e ad alterata embriogenesi del tratto di efflusso cardiac (Lindsay et al., 2001; Vitelli et al., 2002; Xu et al., 2004).  

Un dato interessante è la recente osservazione di 5 pazienti sindromici con fenotipo DG/VCFS ma senza ritardo mentale nei quali non era evidenziabile Del22, ma sono state riscontrate mutazioni del gene TBX1 (Yagi et al., 2003). Si tratta delle prima evidenza di una mutazione di un singolo gene associata al fenotipo della sindrome. Allo stato attuale delle conoscenze si ipotizza però il coinvolgimento di più geni (nella regione 22q11.2 e in altri loci più distanti) nel determinare il fenotipo Del22.   

*A cura di: M.Cristina Digilio,¹ Rossella Capolino,¹ Bruno Marino²

¹ Genetica Medica, Ospedale Bambino Gesù, Roma

² Cardiologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria, I Università La Sapienza, Roma