A cura di: Giuseppe Zampino*
Ultimo aggiornamento: Dicembre 2007

L’argomento che segue è tratto dal testo on line Diagnosi e Assistenza Multidisciplinare Integrata per le Malattie Genetiche e/o Disabilità ad Elevata Complessità Assistenziale ideato e prodotto da SIMGePeD I contenuti sono rivolti alla classe medica e pertanto concetti e terminologia potrebbero essere di difficile comprensione a chi medico non è; invitiamo pertanto i genitori a rivolgersi al proprio pediatra di fiducia per ottenere risposte a dubbi e quesiti che potrebbero scaturire dalla lettura.

La redazione di Ambulatorio.com

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La sindrome di Costello è una malattia genetica rara descritta per la prima volta nel 1971 da Jack Costello che nel 1977 la delineò ulteriormente come sindrome con ritardo mentale e papillomi nasali. Ma solo dopo 20 anni dalla prima segnalazione la sua esistenza è stata confermata e posta in evidenza da ulteriori autori che ne hanno ampliato le caratteristiche distintive (Der Kaluostian et al 1991).

EPIDEMIOLOGIA

Non vi sono dati che permettono una stima precisa di prevalenza. In letteratura sono pubblicati circa 250 casi. Maschi e femmine sono colpiti in ugual modo. E’ una condizione descritta in diverse razze. In Italia l’Associazione Sindrome di Costello ha rilevato una trentina di pazienti
Tali dati sottostimano la prevalenza poiché alcuni casi non arrivano alla diagnosi o sono confusi con condizioni simili quali la Sindrome di Noonan, la Sindrome CFC o condizioni metaboliche.

EZIOLOGIA

Nel  2005 Aoki et al. dimostrarono che mutazioni missenso eterozigoti germinali nel protooncogene v-Ha-ras Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog (HRAS) sono responsabili della Sindrome di Costello.
HRAS codifica per una molecola della famiglia di piccole monomeriche GTPasi che partecipa a numerose vie di trasduzione di segnale e controlla la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare (Mitin et al 2005).
La presenza di mutazioni HRAS attivanti sono state identificate nell’83-92% dei casi (Aoki et al., 2005; Estep  et al., 2006; Gripp et al., 2006; Kerr et al., 2006, Zampino et al., 2007).
Le mutazioni germinali responsabili della sindrome di Costello sono le stesse che mutate somaticamente determinano tumori, ma la distribuzione è differente. La mutazione p.Gly12Ser rappresenta l’85% delle mutazioni trovate nei casi con sindrome di Costello mentre costituisce il 5% delle mutazioni legate al cancro, mentre la mutazione p.Gly12Val rappresenta il 45% delle mutazioni neoplastiche contro il 2% di quelle trovate nella sindrome di Costello. Dati sperimentali indicano che pGly12Ser ha un minore potere trasformante rispetto alle mutazioni p.Gly12Val.

Poiché la condizione riduce fortemente la fitness, la maggior parte dei pazienti affetti da Sindrome di Costello sono casi sporadici e rappresentano nuove mutazioni.

Come osservato per altre condizioni autosomiche dominanti, l’età paterna avanzata è stata documentata nella Sindrome di Costello suggerendo l’origine paterna di tali mutazioni. Tale ipotesi è stata confermata biologicamente poiché le mutazioni de novo erano di origine paterna (Zampino et al., 2007).

CARATTERISTICHE FENOTIPICHE

La diagnosi di Sindrome di Costello è clinica e la storia naturale è un elemento di forte caratterizzazione che aiuta nell’inquadramento.

I pazienti presentano caratteristiche cranio facciali che diventano più evidenti con l’età assumendo un aspetto grossolano che ricorda le malattie da accumulo:

• Macrocefalia relativa, con fronte ampia
• Capelli generalmente ricci e setosi, radi inizialmente che nel tempo possono infoltirsi.
• Sopracciglia che si slargano nel terzo laterale
• Epicanto, telecanto, strabismo
• Naso tendenzialmente piccolo con sella depressa e radice ampia e con punta bulbosa
• Papillomi o verruche perinasali, periorali o perianali (possono essere tardivi ma forti marcatori)
• Guance piene e lievemente scese che rendono il volto quadrato.
• Padiglioni auricolari a basso impianto e ruotati posteriormente con lobi ipertrofici e anteroposti
• Bocca larga tendenzialmente aperta con labbra carnose e macroglossia che nel tempo determina prognatismo
• Collo corto, torace con diametro anteroposteriore aumentato, sterno scavato e/o carenato
• Teletelia e capezzoli ipertrofici
• Solchi palmo-plantari profondi, cute lassa e ridondante in sede nucale e sul dorso delle mani e dei piedi, incremento di pigmentazione, cute vellutata mentre l’ipercheratosi non è costante e può essere tardiva a volte diffusa a volte circoscritta come callosità principalmente nei punti di maggiore contatto
• Mani deviate nel lato ulnare con articolazioni interfalangee iperestensibili
• Falangi terminali squadrate con letto ungueale profondo
• Criptorchidismo e macrogenitosomia
• Piede in equinismo
• Postura con tronco in anteroflessione e avambraccia flesse

*A cura di: Giuseppe Zampino Policlinico Gemelli Roma