A cura di: Gabrielli Orazio, Santoro Lucia*
Ultimo aggiornamento: Gennaio 2007

L’argomento che segue è tratto dal testo on line Diagnosi e Assistenza Multidisciplinare Integrata per le Malattie Genetiche e/o Disabilità ad Elevata Complessità Assistenziale ideato e prodotto da SIMGePeD I contenuti sono rivolti alla classe medica e pertanto concetti e terminologia potrebbero essere di difficile comprensione a chi medico non è; invitiamo pertanto i genitori a rivolgersi al proprio pediatra di fiducia per ottenere risposte a dubbi e quesiti che potrebbero scaturire dalla lettura.

La redazione di Ambulatorio.com

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La sindrome di Crouzon rappresenta la più frequente tra le sindromi con craniosinostosi; nel 1912 Crouzon descrisse per la prima volta tale sindrome in una madre ed in sua figlia.

Detta anche “disostosi cranio-facciale”, la sindrome è caratterizzata, per lo più, dalla precoce saldatura delle suture coronali che comporta brachicefalia con occipite piatto, da ipoplasia delle strutture mediane della faccia, proptosi secondaria a diminuzione volumetrica delle orbite, esoftalmo, strabismo esterno, ipertelorismo, naso a “becco” e micrognazia.

 La sindrome è classicamente priva di anomalie a carico delle estremità e, come tale, si differenzia dalle altre sindromi con craniosinostosi (Apert, Pfeiffer). La sindrome di Crouzon è trasmessa con un meccanismo autosomico dominante oppure può manifestarsi sporadicamente ed è dovuta alla mutazione di un gene che codifica per un recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2) che mappa sul braccio lungo del cromosoma 10 (10q26).

Frequenti sono le anomalie cerebrali (72%), quali disgenesia del corpo calloso, idrocefalo ed anomalie di Chiari associate, seppur raramente, ad epilessia e ritardo mentale; sono inoltre presenti turbe neuroendocrine, quali ritardo staturale, obesità, ipotiroidismo e lesioni oculari che vanno dall’esoftalmo di grado variabile fino all’edema papillare.

L’iter diagnostico è rappresentato dall’esame clinico e dalle indagini neuroradiologiche e genetiche. 

Il trattamento è neurochirurgico; sono possibili recidive (fino al 20%) a partire dal secondo anno dall’intervento.

PREVALENZA

La prevalenza della craniosinostosi è stimata intorno a 1/3000 nati; è soprattutto coinvolta la sutura sagittale e nella maggior parte dei casi si tratta di eventi sporadici; in secondo ordine sono interessate le suture coronali fino ad un coinvolgimento di tutte le suture; in questa circostanza 1/3 dei casi sono su basi genetiche. 

La sindrome di Crouzon rappresenta il 4,8% dei casi di craniosinostosi alla nascita.

GENETICA E PATOGENESI

Attualmente nell’uomo sono noti 9 FGF (Fibroblast Growth Factors) e 4 FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptors).

I FGF hanno un potente effetto stimolante la crescita e/o inducente la differenziazione in cellule derivate dal mesoderma e dall’ectoderma embrionale; possiedono inoltre effetti sulla mitogenesi e stimolano la chemiotassi, la sopravvivenza cellulare e l’angiogenesi.

I FGFR sono proteine recettoriali cellulari attraverso le quali i FGF esplicano la propria azione.

Le craniosinostosi “sindromiche” sono state associate ad alterazioni del FGFR1, FGFR2 e FGFR3 (mutazioni missense, mutazioni nei siti di splicing, delezioni e/o inserzioni).

Nella sindrome di Crouzon, l’alterazione è a livello del gene per il recettore  FGFR2 in circa la metà dei casi. Tale gene è localizzato sul  cromosoma 10 in posizione 25-26 q. La modalità di trasmissione è autosomica dominante con penetranza completa e variabile espressività clinica (Fig.1).

Fig.1

Più del 50% dei casi, tuttavia, deriva da nuove mutazioni e questi casi sporadici sono spesso associati ad un’elevata età paterna.

Charnas et al. (1989) hanno descritto due cugini di secondo grado e di sesso opposto affetti da sindrome di Crouzon; ciò suggerisce una trasmissione a penetranza incompleta, alla base della quale potrebbe esserci una predisposizione molecolare (“premutazione”). Successivamente, Meyers et al. (1995) hanno definito le mutazioni di cui erano affetti tali cugini: uno era portatore di una sostituzione  ser-347-cys sul gene FGFR2, l’altro era portatore della mutazione ala-391-glu sul gene FGFR3 associato ad acantosis nigrans (“pseudoCrouzon”).

Preston et al. hanno descritto altri possibili geni candidati della sindrome di Crouzon:il gene CFD1 e il gene PAX2: entrambi, insieme al gene FGFR2,  mappano sul braccio lungo del cromosoma 10.

Le ipotesi patogenetiche avanzate a tale proposito sono diverse. Da un punto di vista biochimico, sono state rilevate anomalie della cartilagine fibrosa presente nelle suture, con conseguenti anomalie dell’ossificazione e deformità visibili macroscopicamente (brachicefalia, proptosi oculare e ipoplasia del mascellare).

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

La precoce saldatura delle suture del cranio può avere inizio in epoca prenatale o postnatale e può interessare una o più suture del cranio, la cui morfologia risulterà tanto più alterata quanto più precoce sarà l’epoca di comparsa delle saldature.

Le craniosinostosi possono verificarsi in modo isolato (singole o multiple) o far parte di una sindrome.

Le craniosinostosi isolate rappresentano la più comune causa di craniosinostosi ed interessano tipicamente la sutura sagittale. La saldatura precoce unilaterale della sutura coronale, che causa plagiocefalia anteriore, è più spesso isolata ma può anche essere presente frequentemente nelle sindromi di Muenke o Saethre-Chotzen. Anche la saldatura precoce della sutura metopica, trigonocefalia, può osservarsi nella sindrome di Saethre-Chotzen, ma è spesso riportata anche in pazienti le cui madri hanno assunto in gravidanza acido valproico ed in numerose anomalie cromosomiche sub-telomeriche.

Le sindromi caratterizzate da craniosinostosi possono, inoltre, essere distinte in sindromi con acrocefalia (Crouzon) e con acrocefalia e sindattilia e queste ultime, a loro volta, in acrocefalosindattilie (Apert, S.Chotzen) ed in  acrocefalopolisindattilie (Pfeiffer) ecc.

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLE SINDROMI CON CRANIOSINOSTOSI

*A cura di: Gabrielli Orazio, Santoro Lucia

Istituto Scienze Materno-Infantili, Università Politecnica delle Marche, Ancona