A cura di: Agata Fiumara, Giovanni Sorge*
Ultimo aggiornamento: Agosto 2007

 

L’argomento che segue è tratto dal testo on line Diagnosi e Assistenza Multidisciplinare Integrata per le Malattie Genetiche e/o Disabilità ad Elevata Complessità Assistenziale ideato e prodotto da SIMGePeD I contenuti sono rivolti alla classe medica e pertanto concetti e terminologia potrebbero essere di difficile comprensione a chi medico non è; invitiamo pertanto i genitori a rivolgersi al proprio pediatra di fiducia per ottenere risposte a dubbi e quesiti che potrebbero scaturire dalla lettura.

La redazione di Ambulatorio.com

 

Visualizza l' INDICE

 

La sindrome di Rett viene definita come un disordine neurologico dello sviluppo che colpisce in modo preferenziale le femmine. La malattia, nella sua forma classica, si manifesta, dopo un periodo iniziale apparentemente normale fino a 12-18 mesi, con microcefalia acquisita, aprassia manuale e comparsa di movimenti afinalistici delle mani. Il decorso clinico è alquanto caratteristico potendosi riconoscere quattro stadi diversi con aspetti clinici specifici.

 

CENNI STORICI

E’ aneddoticamente riportato che Andreas Rett, psichiatra viennese, si rese conto che due piccole pazienti che si trovavano nella sala d’attesa del suo ambulatorio eseguivano incessanti movimenti di strofinamento delle mani e le loro mamme erano impegnate costantemente nel tentativo di bloccarle. Con l’aiuto della sua infermiera, Rett riuscì a risalire ad altre bambine con un comportamento simile e dal riesame dei loro dati emerse che alcune di esse avevano livelli moderatamente elevati di ammoniemia (dato poi non confermato). La prima osservazione relativa a “una atrofia cerebrale con iperammoniemia”  fu pubblicata nel 1966 da Andreas Rett su una rivista austriaca che, essendo  in lingua tedesca, era poco conosciuta dalla comunità scientifica internazionale e la segnalazione passò inosservata. Si deve a Bengt Hagberg,  neuropediatra svedese, la diffusione delle conoscenze sulla malattia agli inizi degli anni 80. Clinico altrettanto acuto ed attento osservatore, Hagberg aveva  fatto una osservazione analoga negli anni 60 ma fu solo nel 1981, durante un Convegno di Neurologia Pediatrica a Manchester che venne a conoscenza dell’esperienza di Rett. Nell’arco di pochi anni la malattia fu diffusamente conosciuta, grazie anche a due successivi congressi, a Vienna nel 1984 e a Baltimore nel 1986 dove sono stati stabiliti i criteri diagnostici. Innumerevoli pubblicazioni hanno permesso di definire la storia naturale e gli aspetti clinici caratteristici della malattia. Una pietra miliare nelle conoscenze della sindrome di Rett è la identificazione del linkage con il gene MeCP2  sul braccio lungo del cromosoma X (Xq28)

 

INCIDENZA E PREVALENZA

La incidenza della sindrome è stata classicamente valutata intorno a 1/15000 (Kozinetz CA, 1993). Tuttavia la diffusione del test genetico e l’attuale inquadramento, che prevede, accanto alla forma classica, l’esistenza di varianti cliniche in cui è stata dimostrata una anomalia del gene MeCP2, fa salire l’incidenza a  1.09/10000. Studi sulla prevalenza (nuovi casi per anno su una data popolazione) riportano dati compresi fra 0.41/10000 in Svizzera e 2.23/10000 in Svezia (Laurvick CL, 2006).

 

GENETICA E PATOGENESI.

La preferenziale manifestazione nel sesso femminile ha focalizzato le ricerche sul cromosoma X e nel 1999, Amir et al hanno scoperto la presenza di mutazioni del gene MeCP2 in Xq28. E’ stato osservato che nel 95% circa dei casi si tratta di mutazioni insorte de novo  e quindi la ricorrenza familiare è molto bassa (0.5%)

L’espressione del gene mutato è inoltre influenzata dal grado di lyonizzazione della X e questo spiega la scarsa correlazione genotipo/fenotipo con quadri clinici di gravità diversa in soggetti con la stessa mutazione. Sembrerebbe tuttavia che le mutazioni che interessano il gene nelle aree più prossimali al sito di metilazione (methyl binding domain) siano associate a fenotipi più gravi (Ballestar E et al, 2005)

Il gene è costituito da 4 esoni che codificano per una proteina di 487 aminoacidi nella quale si distinguono una sequenza di 85 aminoacidi che rappresenta il dominio di legame metilico (MBD) (che realizza il legame con la 5metil citosina) e un dominio di repressione della trascrizione (TRD) costituito da 104 aminoacidi che interagisce con il corepressore Sin3A e l’istone deacilasi (Nan et al 1993). La proteina MeCP2 ha quindi un ruolo regolatore sulla espressione di altri geni in quanto agisce come regolatore della trascrizione del DNA. E’ presente in tutto l’organismo ma è particolarmente espressa a livello del Sistema Nervoso Centrale e i suoi livelli appaiono essere correlati con il grado di maturazione neuronale (Shahbazian MD 2002). Tuttavia pur essendo chiaro che la mancata azione della proteina determina la iperespressione o la inattivazione di altri geni non è ancora noto come possa determinare il fenotipo Rett.

Nelle linee linfoblastoidi delle pazienti Rett, Horike et al  (2004) hanno riportato una perdita dell’imprinting materno del gene DLX5 localizzato sul cromosoma 6. Questo gene codifica per alcune decarbossilasi dell’acido glutammico pertanto è stato ipotizzato un interessatamente della sintesi del GABA e quindi della neurotrasmissione GABA mediata.

 In un sottogruppo di pazienti Rett con esordio precoce delle convulsioni e quadro clinico più grave nelle quali il MeCP2 non era interessato, Mari et al (2005) hanno dimostrato mutazioni a carico di un altro gene X-linked denominato CDKL5 (cyclin dependent kinase like)  localizzato in Xp22. Se entrambi questi geni sono in grado di determinare un fenotipo Rett è ipotizzabile che essi abbiano un meccanismo patogenetico comune.  CDKL5 è una proteina nucleare, una chinasi, che è in grado di regolare l’attività del MeCP2 attraverso la fosforilazione e inoltre è stato dimostrato che CDKL5 e MeCP2 hanno lo stesso pattern di distribuzione sia temporale che regionale nel sistema nervoso durante la sinaptogenesi e la maturazione neuronale (Warby S, 2005).

 

 

 

*A cura di: Agata Fiumara, Giovanni Sorge

Centro di riferimento regionale per le Malattie Metaboliche dell’Infanzia

Dipartimento di Pediatria, Università di Catania

 

Vi informiamo che se volete prendere visione delle informazioni riservate ai medici è necessario inserire Login e Password. Se non siete ancora registrati cliccate qui

tags: congenita, malattia rara, malattie rare

Le informazioni fornite sono a scopo divulgativo e non intendono in alcun caso sostituire le indicazioni che possono essere ottenute direttamente da un medico che valuti il singolo caso. Inoltre le indicazioni relative a farmaci, procedure mediche o terapie in genere hanno un fine unicamente illustrativo e non possono sostituirsi alla prescrizione di un medico.